PLACER POR LA DOPAMINA
El
estudio de los efectos de esta molécula permite el abordaje de padecimientos
como la Enfermedad de Parkinson, Esquizofrenia, Trastorno por uso de sustancias
y Patología Dual
Introducción
La dopamina es una molécula de acción neuroendocrina que participa en la regulación de diversas funciones como la conducta motora, la emotividad y la afectividad. Esta molécula se sintetiza a partir del aminoácido L-tirosina y existen mecanismos que regulan de manera muy precisa su síntesis y liberación como lo es el requerimiento de vitamina B6 o Fosfato de piridoxal para la conversión de Levodopa en dopamina.
Las técnicas de clonación
molecular han permitido la identificación de cinco subtipos de receptores
dopaminérgicos, todos éstos acoplados a proteínas G y divididos en dos familias
farmacológicas denominadas D1 y D2. Los receptores de la
familia D1 (subtipos D1 y D5) están acoplados
a proteínas Gs y cuando un ligando con capacidad de activarlo lo alcanza
(agonista), estimulan la formación de AMPc (Adenosin monofosfato cíclico) como
principal mecanismo de transducción de señales, aunque actualmente se han
descrito otras vías de señalización para éstos y otros receptores acoplados a
proteínas G. Los subtipos pertenecientes a la familia D2 (D2,
D3 y D4) se acoplan a proteínas Gi e inhiben la formación
de AMPc, activan canales de potasio (K+) y reducen la entrada de iones de calcio (Ca++) a través
de canales dependientes del voltaje.
Los receptores dopaminérgicos se
encuentran ampliamente distribuidos en diversas áreas del organismo, por
ejemplo en la vasculatura de varios órganos. Sin embargo, es en el Sistema
Nervioso Central (SNC) donde se han estudiado con mayor detalle. Es frecuente
que uno de los subtipos de receptores sea mayormente expresado en un grupo de
células contiguas, lo que nos permite delimitar núcleos neuronales responsables
de diversas acciones fisiológicas conferidas a la dopamina. El estudio de los
sistemas y receptores dopaminérgicos del SNC ha generado gran interés, debido a
que diversas alteraciones en la transmisión dopaminérgica han sido
relacionadas, directa o indirectamente, con trastornos severos como la enfermedad
de Parkinson y la esquizofrenia, así como con la adicción al consumo de
diversas sustancias o la práctica reiterada de conductas que generan
sensaciones placenteras.
La investigación
sobre la transmisión dopaminérgica ha sido acelerada desde la década de los 50,
cuando la dopamina fue reconocida como un neurotransmisor, y luego vinculada a
la enfermedad de Parkinson y algunos desórdenes psiquiátricos. En los años 70
se estudió la distribución de los receptores para dopamina y se planteó la
existencia de dos tipos de receptores dopaminérgicos, denominados D1
y D2 por Kebabian y Calne. En 1988, se clonó el primer receptor
dopaminérgico subtipo D2 por Bunzow
et al., y en la década siguiente a este
hallazgo se identificaron cinco subtipos (y algunas formas alternas de cada uno
de éstos).
En los últimos
tres lustros se han usado diferentes estrategias experimentales para el estudio
in situ e in vivo de los sistemas dopaminérgicos, así como de las
características farmacológicas y moleculares de los diferentes receptores para
el neurotransmisor. Un hallazgo relacionado fue la cristalización de la
rodopsina, primer receptor acoplado a proteínas G en el año 2000 por Palczewski
et al.; y gracias al desarrollo de
estrategias alternas, en el 2010, se obtuvo la primer estructura por
cristalografía de rayos x de un
receptor a Dopamina por Chien et al.
(del subtipo D3). Múltiples trabajos actualmente abordan el
desarrollo de compuestos selectivos sobre alguno de los subtipos de estos
receptores para desarrollar fármacos que permitan el tratamiento de enfermedades
relacionadas.
Ha sido en
modelos murinos (de la subfamilia de roedores Murinae, que incluye a los
ratones y ratas) donde se han identificado los principales núcleos neuronales
dopaminérgicos y varios de los conocimientos generados en estos modelos han podido
eficazmente ser trasladados a la
aplicación en humanos. Así, se han podido diseñar estrategias de estudio para
los sistemas homólogos en humanos que permiten el abordaje de problemas médicos
y la explicación de algunos mecanismos implicados en enfermedades del Sistema Nervioso
Central.
Existen diversas
formas de clasificar a los sistemas dopaminérgicos, una de éstas es por la
longitud de los elementos que los conforman:
1. Ultracortos. Un primer sistema está
formado por las células dopaminérgicas del bulbo olfatorio, en tanto que un
segundo sistema lo componen las neuronas interflexiformes presentes entre las capas plexiformes interna
y externa de la retina, importantes en la visión.
2. De longitud intermedia. Incluyen al
sistema tuberohipofisiario, con origen en las células dopaminérgicas
localizadas en los núcleos hipotalámicos arqueado y periventricular, cuyos
axones terminan en el lóbulo intermedio de la hipófisis y en la eminencia media
y regulan por ejemplo la liberación de prolactina, importante en la producción
de leche.
3. Sistemas largos. Este grupo incluye a
las neuronas de la región retrorrubral, del área tegmental ventral y de la
sustancia negra en su parte compacta, que envían proyecciones a tres regiones
principales: el neoestriado (núcleos caudado y putamen), la corteza límbica
(entorrinal, prefrontal medial y cíngulo) y otras estructuras límbicas (el
septum, el tubérculo olfatorio, el núcleo accumbens, la amígdala y la corteza
piriforme).
Dentro de este tercer
grupo se encuentran dos de las vías dopaminérgicas más estudiadas, la vía
nigroestriatal y la vía mesolímbica, implicadas en trastornos del movimiento
(como la enfermedad de Parkinson) y de la conducta, respectivamente.
Acción
de dopamina en la enfermedad de Parkinson y trastornos conductuales
Los niveles en
la concentración de dopamina o en la eficacia de los sistemas que la producen o
que responden a este neurotransmisor están implicados en diversas patologías.
Desde que
Ehringer y Hornykiewicz demostraron en 1960 una disminución importante en el
contenido de dopamina en pacientes portadores de la parálisis agitante descrita
como enfermedad de Parkinson, numerosos estudios han validado la estrecha
relación existente entre la pérdida de neuronas del núcleo denominado parte
compacta de la sustancia negra y los trastornos de la postura y el movimiento
característicos de esta enfermedad. El modelo de Albin-Young-Penney permitió en 1989 entender el papel esencial de la dopamina en la regulación directa e indirecta de la actividad inhibidora de la parte compacta de la sustancia negra y del globo pálido interno sobre la actividad excitadora de los núcleos ventrolateral y ventral anterior del tálamo sobre la corteza motora que finalmente regula la función muscular.
La falta de
dopamina genera un estado de disminución de la actividad en las placas
neuromusculares y por tanto hipocinesia (disminución de la generación de
movimientos) y en casos severos parálisis o acinesia (falta completa de
movimiento, se usa también en el sentido de dificultad o imposibilidad de
efectuar determinados movimientos).
Además de la
función motora, la dopamina se ha vinculado con procesos afectivos como el de
reforzamiento y de recompensa. Las vías dopaminérgicas, en particular las
proyecciones ascendentes del área ventrotegmental hacia el núcleo accumbens,
son importantes en el mecanismo cerebral de autoestimulación.
En contraste a
la disminución relacionada con la alteración de procesos motores, el incremento
de la concentración de dopamina en algunas regiones del sistema mesolímbico (y
algunos núcleos fuera de este sistema) se ha relacionado con trastornos en los
que los componentes afectivos (función esencial del circuito límbico) están
afectados, entre ellos, la esquizofrenia.
De esta forma,
se explica que los neurolépticos como el haloperidol,
que son antagonistas de los receptores dopaminérgicos de la familia D2,
mostraron ser útiles en el manejo farmacológico de la esquizofrenia,
sustentando así la hipótesis de que este trastorno se debe al menos en parte a
una hiperactividad de la transmisión dopaminérgica. Esta hipótesis recibió apoyo
adicional al observarse que varios fármacos psicoestimulantes (como cocaína,
anfetamina, morfina, nicotina) incrementan la transmisión dopaminérgica en
áreas cerebrales límbicas involucradas con la emotividad e inducen estados
psicóticos con aparición de algunos signos positivos de la esquizofrenia:
manifestación de sensaciones placenteras, euforia y alucinaciones (signos
negativos se consideran el afecto apagado, pobreza en el discurso, incapacidad
de experimentar placer, asociabilidad, y falta de motivación).
También se ha
sugerido que en pacientes con esquizofrenia hay una mayor expresión de
receptores D2, D3 y
D4 en varios núcleos profundos del Sistema Nervioso Central e
incluso en la corteza de gente con algunas patologías afectivas; o de isoformas
de un subtipo de receptor, como el llamado “D2 extralargo”; pero los
resultados de estudios para comprobar esto han sido controversiales.
Adicionalmente,
en procesos adictivos a fármacos conocido como Trastorno por Uso de Sustancias (TUS)
o actividades como (comer, abstenerse de comer, hacer ejercicio extenuante,
llevar a cabo tareas reiteradas) se ha mostrado un incremento de la transmisión
dopaminérgica. Para ello, varios mecanismos han sido descritos como la activación
de un sistema opioide endógeno localizado en el área ventrotegmental que
estimula la transmisión dopaminérgica, el bloqueo de la recaptura de la
dopamina y de otras aminas biogénicas como la noradrenalina y la serotonina, el
incremento de la síntesis y liberación de la dopamina o la inhibición del
catabolismo de la dopamina. Comúnmente, los pacientes con Trastorno por Uso de
Sustancias presentan un trastorno adicional afectivo, lo que ha generado actualmente
el acuñe del término Patología Dual para la entidad que manifiestan estos
individuos.
Entendiendo el
papel fundamental de este neurotransmisor, la principal estrategia empleada en
la terapéutica médica para la enfermedad de Parkinson ha sido la administración
de L-Dopa, o agonistas
dopaminérgicos que mimeticen la función de las neuronas
lesionadas.
La L-Dopa continúa siendo la
opción adecuada en el tratamiento de la bradicinesia (enlentecimiento o pobreza
de movimientos) y rigidez halladas en esta enfermedad. Los efectos adversos
observados durante el tratamiento, en particular la discinesia (movimientos
anormales e involuntarios), han sido relacionados con cambios en los niveles
plasmáticos de L-Dopa. Actualmente, la administración de L-Dopa se lleva a cabo
en conjunto con otros fármacos que, en general, tienen como propósito evitar
que la L-Dopa sea
biotransformada antes de ejercer su efecto sobre su blanco, el Sistema Nervioso
Central y disminuir los efectos periféricos (emesis, náusea, arritmias e
hipotensión).
Esta metodología (de adición de fármacos inhibidores de enzimas que
metabolizan periféricamente a la L-Dopa) ha resultado eficaz en mejorar los
resultados a largo plazo que obtienen los pacientes que consumen estas
combinaciones de fármacos. Sin embargo, usar inhibidores de la
biotransformación de L-Dopa, conlleva múltiples consecuencias. Entre éstas, un
aumento de la discinesia observada en el tratamiento y algunos otros efectos
que han sido adjudicados a la poca selectividad de las enzimas inhibidas, lo
que justifica la búsqueda de estrategias alternativas. La aparición de efectos
adversos se ha visto atenuada en relación directa a la disminución de
fluctuaciones en los niveles plasmáticos de L-Dopa. Por lo tanto, otro de los
principales objetivos de la terapéutica, es el mantener niveles plasmáticos
constantes.
También se ha intentado la adición de compuestos distintos,
incluidos cofactores como las vitaminas E (alfa-tocoferol) y B6 (piridoxina).
Los cuales han sido administrados sin notables ventajas comparativamente con la
administración de sólo L-Dopa. En el tratamiento de Trastorno por Uso de
Sustancias o Patología Dual el abordaje es más complejo, pero los compuestos
que resultan antagonistas de los receptores dopaminérgicos han dado algunos
resultados.
Varias técnicas han sido utilizadas para el aumento de biodisponibilidad
de fármacos, entre éstas la adición de grupos funcionales que contienen boro.
En nuestro grupo de trabajo hemos obtenido así compuestos con actividad
agonista sobre receptores adrenérgicos (con alta homología a los dopaminérgicos).
La actividad de éstos ha sido estudiada tanto in vitro como in silico, es
decir, mediante técnicas computacionales. Inclusive, nuestro grupo generó uno
de los primeros modelos tridimensionales del receptor D2
dopaminérgico por modelado por homología al cristal del receptor D3
obtenido por Chien en 2010. Este trabajo ha sido reconocido como uno de los más
descargados de la revista Computers in
Biology and Medicine en donde fueron publicados los resultados, y el modelo
ha sido utilizado en varios estudios posteriores de diseño de nuevos compuestos
que intentan alcanzar a este receptor para ejercer su efecto potencial
terapéutico.
En
nuestro grupo también hemos generado compuestos con potencial capacidad para
interactuar con receptores adrenérgicos y dopaminérgicos, en forma íntegra o
actuando como profármacos.
Resultados
en modelos animales de enfermedades humanas nos motivan a continuar su estudio
y desarrollo. En este rubro, hemos observado efectos de compuestos que ejercen
restablecimiento agudo de actividad motora en ratones a los que se les induce afección de su actividad motora
mediante la administración de una toxina denominada MPTP, simulando una
patología como la enfermedad de Parkinson.
Adicionalmente,
se ha utilizado la estrategia de encapsular sustancias activas en formulaciones
que permitan liberación controlada de éstas para ejercer sus efectos en el Sistema
Nervioso Central de los sujetos a quienes se les administra. Para ello, y
contando con el trabajo colaborativo de una industria farmacéutica nacional, hemos
diseñado formulaciones liposomales nanodimensionales que se han empleado en modelos
experimentales animales, y los resultados (alta capacidad de
captura, liberación prolongada y acceso de lo contenido al Sistema Nervioso Central)
nos han permitido continuar con su estudio con la intención de tener disponibles
formulaciones terapéuticas conteniendo L-Dopa que resulten claramente
ventajosas, es decir, que demuestren parámetros farmacocinéticos-dinámicos y
biodisponibilidad ventajosos comparados con las formas de tratamiento comerciales.
Por lo anterior,
nuestro grupo de trabajo ha incursionado en la generación de conocimiento
básico aplicable a la generación de productos que puedan alcanzar a quienes se
ven afectados por patologías con lesión de los sistemas dopaminérgicos. Experimentos
adicionales podrán mostrar con mayor exactitud el impacto que puedan tener en
patologías motoras y conductuales.
Conclusiones
Entre
las diversas funciones de la dopamina se hallan la regulación de la actividad
motora y la generación de placer, que puede ser despertado por la
administración de sustancias exógenas que incrementan los niveles de dopamina
en el Sistema Nervioso Central y que en algunos casos produce manifestaciones
de procesos psiquiátricos que conocemos como signos positivos de conductas o
patologías esquizoides.
Grandes
avances se han logrado en los últimos años sobre la elucidación de los
mecanismos que se ven lesionados en patologías en que se afectan estos
procesos, con respecto a lo logrado en tiempos anteriores. Sin embargo, parece
que es poco el avance en relación a la cantidad de posibilidades que existen
para explicar algunos fenómenos involucrados en estos trastornos. La aplicación de los conocimientos generados hasta hoy, incluidos los obtenidos desde nuestros estudios, nos ha permitido el diseño de fármacos más potentes y eficaces, así como formulaciones farmacéuticas eficientes que pueden proponerse para generar mejora en la calidad de vida de las personas que los requieren. En conclusión podemos decir “qué placentero es el camino en el que buscamos herramientas para otorgar el restablecimiento de los niveles de dopamina en aquellos que dejan de ser sujetos sanos por problemas en los sistemas que usan este neurotransmisor. Así, la dopamina es doblemente responsable de nuestro placer”.
