Avances sobre los receptores b adrenérgicos ofrecen oportunidades de tratamiento para enfermedades cardiovasculares, pulmonares y metabólicas

Por: Marvin A. Soriano-Ursúa. http://marvin-researching.blogspot.mx/

INTRODUCCIÓN

La adrenalina y noradrenalina (integrantes de un grupo de moléculas denominadas catecolaminas por su estructura química) son moléculas que han sido estudiadas por más de un siglo, y es común que la población conozca sus efectos en un individuo. Coloquialmente, se asocian a respuestas de estrés o se dice que nos prepara para enfrentarnos o huir de algo potencialmente peligroso.

En los años recientes se ha observado un progreso continuo en el conocimiento de los receptores (proteínas que son reconocidas para que haya una respuesta biológica) a las catecolaminas, dichos receptores se han clasificado en alfa y beta, y a su vez los beta se han  subdividido en b1, b2 y b3. Pero no sólo las catecolaminas endógenas (que produce el cuerpo) alcanzan a reconocer estos receptores, sino también mediante un diseño racional de sustancias exógenas pueden reconocerlo y esto representa un amplio campo en la investigación médica, porque son un blanco en el diseño de moléculas dirigidas a tratar enfermedades que afectan los tejidos en los que estos receptores se sintetizan (esencialmente padecimientos cardiovasculares, pulmonares y metabólicos).

Dado que para que estas moléculas tengan efectos en una célula u organismo se requiere que interactúen y se unan al receptor, un factor importante en la reacción de cualquier célula u organismo es la cantidad y la proporción de receptores adrenérgicos a y b que expresan en su superficie.

Los receptores adrenérgicos, pertenecen a una familia llamada ‘receptores de 7 dominios transmembranales o acoplados a proteína G’, éstos son capaces de transferir la señal de una molécula que los alcanza desde la superficie extracelular al medio intracelular, mediante un cambio en su conformación (un reacomodo de aminoácidos, sin cambiarlos de configuración) generado cuando una molécula los alcanza, lo que activa a las proteínas G con las que tiene contacto en la superficie intracelular de la membrana. La estimulación de estos receptores por agonistas endógenos o exógenos activan un grupo de proteínas de acoplamiento, llamadas proteínas G, porque hidrolizan al guanosin trifosfato (GTP), que regulan la actividad de una gran variedad de enzimas y de canales de iones. Estas enzimas o canales de iones son llamados efectores, ya que los cambios en su actividad causan alteraciones en el paso de iones al medio intracelular, modificando su conductancia o a nivel de otras moléculas que tienen efectos mayores en el medio intracelular, llamados segundos mensajeros, tal como el adenosin monofosfato cíclico (AMPc). Clásicamente, los receptores  b adrenérgicos se acoplan a proteínas Gs, que estimulan a la enzima adenilil ciclasa para producir AMPc y este se une a protein cinasas que fosforilan otras proteínas, lo que ocasiona  respuestas celulares diversas, aunque en los últimos años se ha descrito que se unen a otras proteínas con las que tienen contacto en el medio intracelular.

A continuación se describen recientes avances en el estudio de estos receptores que implican la posibilidad de generar nuevas herramientas terapéuticas para enfermedades que causan gran impacto en nuestra sociedad, como son las cardiovasculares, el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la obesidad y el síndrome metabólico.

RECEPTOR b1 ADRENERGICO HUMANO

En los seres humanos, el gen que codifica para el receptor b1 adrenérgico (b1AR) se encuentra en el cromosoma 10 (de 23 que tiene en pares el humano), este gen codifica para una proteína que, tras los procesos de transcripción y traducción genera un receptor de 65KDa con  una región extracelular N-terminal y un dominio L3 citoplasmático mayor que el de los otros receptores b adrenérgicos. Se sintetiza en múltiples tejidos y células sanguíneas, siendo el corazón, el órgano predominante. Por ello, se describen como principal efecto mediado por estos receptores la estimulación de la función cardiaca. Así, se usan moléculas que lo activan para tratar algunos casos de insuficiencia cardiaca; y compuestos que los bloquean para tratar hipertensión.

Uno de los datos que ha llamado la atención sobre el b1AR, es que en algunos individuos (que representan más del 2% de la población) presentan una modificación en el aminoácido 389 (esto es llamado polimorfismo), ya que pueden presentar un residuo diferente en esta posición en lugar del que tiene la mayoría de individuos. Este residuo esta localizado en la zona citoplasmática del receptor, dentro de una a hélice formada tras el séptimo dominio transmembranal. Los polimorfismos del b1AR, tienen importancia médica, ya que algunos como Arg389 por Gli389 se han relacionado a patologías cardiovasculares, como la insuficiencia cardiaca congestiva, cardiopatía isquémica, hipertensión arterial y cardiomiopatía dilatada, enfermedades que afectan a gran porcentaje de la población y cuya incidencia sigue en aumento.

Estudios in vitro con las dos variantes polimórficas Arg389 por Gli389 del receptor, han demostrado que los receptores adrenérgicos b1 con Arg389 tienen una mayor interacción con la proteína G y producen más AMPc, luego del estimulo con b agonistas. Para complementar datos obtenidos de estudios de biología molecular y señalización intracelular; nuestro grupo de trabajo ha evaluado estos polimorfismos mediante el análisis de modelos tridimensionales (3-D) del b1AR construidos con herramientas computacionales, en el que se observaron  cambios en las estructuras  y conformación del receptor con el cambio del aminoácido en la posición 389, así como diferencias en la afinidad de los ligandos (fármacos) y en la posibilidad de fosforilarlos (un evento que modifica su plegamiento en la membrana), lo que ayuda a explicar la implicación que tiene en algunas patologías cardiovasculares. Estos modelos también servirán para generar nuevas moléculas que potencialmente tengan más potencia y eficacia sobre estos receptores; es decir los alcancen y se unan a ellos a menores dosis y tengan mayor efecto sobre su señalización intracelular, independientemente de la forma del receptor que tengan los individuos enfermos que las requieren.

RECEPTOR b2 ADRENERGICO HUMANO.

El receptor b2 adrenérgico (b2AR) se codifica desde un gen que se encuentra en el cromosoma 5. Tiene un peso molecular aproximadamente de 55KDa. Al igual que los b1AR, es objeto de varias modificaciones postraduccionales como glicosilaciones (colocar glucosa) y palmitoilaciones (colocar ácidos grasos). El b2AR se expresa en el músculo liso de diversos órganos; entre ellos, los pulmones, siendo una importante diana biológica para los fármacos broncodilatadores (que relajan la musculatura de las vías aéreas, útiles para tratar asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica). El asma y la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) son problemas de salud pública, causa importante de morbimortalidad en el mundo, actualmente no tienen cura, sin embargo existen  múltiples fármacos que consiguen una mejoría significativa de las manifestaciones clínicas, como son  los agonistas b2AR (salbutamol, salmeterol, entre otros). Sin embargo uno de los problemas que se presenta en estos fármacos, es la pérdida de eficacia tras su uso continuado, debido a la disminución del número de receptores y el aumento en la frecuencia cardiaca.

Adicionalmente, se ha considerado que los b2AR tienen un importante efecto en el sistema cardiovascular y en diversos procesos metabólicos. Como claro ejemplo, sobre la importancia que tiene el b2AR en las enfermedades cardiovasculares, estudios recientes han demostrado que la sobreexpresión (síntesis en grandes cantidades) de los b2AR a un nivel que mejore el rendimiento cardiaco, puede tener un efecto protector antiapoptótico, sobretodo en los pacientes con Insuficiencia Cardiaca (donde hay hiperactivación de los b1AR por exceso de catecolaminas). En cuanto a la regulación del metabolismo, se sabe que la estimulación del b2AR estimula la regeneración del músculo estriado y regula los niveles de carbohidratos, lípidos y hormonas que regulan el nivel de estos (como la insulina), lo que si bien ha tenido poca aplicación en humanos, ha sido aprovechado en el ganado para obtener productos con mayor cantidad de masa magra.

Han sido descritos 12 polimorfismos para el b2AR. De los cuales Arg16 por Gli16, Gln27 por Glu27, Trh164 por Ile164, Val34 por Met34 y Ser220 por Cys220 ocasionan alteraciones en aminoácidos del receptor y presentan importancia funcional. Los polimorfismos en los codones 16 y 27 no alteran la capacidad de unión de las catecolaminas al b2AR, ni la actividad catalítica de la adenilil ciclasa, sin embargo, están fuertemente relacionados a la susceptibilidad de esos receptores al fenómeno de regulación a la baja (que ocasiona que los receptores dejen de estar en la superficie celular), lo que se ha asociado a mayor incidencia de algunos tipos de asma, enfermedades cardiovasculares y obesidad; así como a una respuesta diferente al tratamiento con fármacos comúnmente utilizados en estas patologías.

Además de los padecimientos respiratorios y cardiovasculares, que se mencionaron de forma breve, el b2AR juega un papel potencial en la patogenia y terapéutica de una varios padecimientos como el cáncer, dermatopatías, alteraciones inmunitarias, dolor neuropático, entre otros, por lo que representa un gran campo de investigación médica. En el laboratorio de Investigación Bioquímica de la Escuela Superior de Medicina, se ha trabajado el diseño y síntesis de nuevos ligandos (moléculas con capacidad de unirse) que contienen boro y se unen al b2AR, resultando compuestos con alta potencia, para relajar musculo liso de tráquea de cobayo (con gran parecido funcional al que tiene el b2AR humano) y eficacia en receptor b2AR humano expresado en células neoplásicas. Algunos resultados obtenidos en experimentos in silico  (así se les llama a los ensayos elaborados mediante el uso de herramientas computacionales) sugieren ventajas por la presencia de boro y la exposición de grupos hidroxilos en dichos compuestos, que generan gran cantidad de enlaces puente de hidrogeno entre el ligando y el receptor. Además, basados en estos experimentos, se han descrito mecanismos de regulación de la actividad del receptor por unión de más de una molécula de catecolamina y se han sugerido algunas modificaciones clave para generar nuevos fármacos, mas selectivos, potentes y con menos efectos adversos.

RECEPTOR b3 ADRENERGICO HUMANO.

Se codifica en el cromosoma 8 en seres humanos. Tiene una homología de secuencia  del 51% con el b1AR y del 46% con b2AR. A diferencia de los b1AR y b2AR, el gen que codifica para el b3AR contiene fragmentos de RNAm que no se traducen (intrones), lo que favorecería la presencia de varias isoformas de este receptor, tal como se ha observado en roedores, donde la existencia de  la isoforma A y B del b3AR presenta una expresión  variable dependiendo del tejido donde se exprese. En los adipocitos, al estimular a la proteína Gs, la activación del b3AR va a favorecer los procesos de termogénesis por medio de la activación de la proteína p38a por parte de la proteincinasa (PCA). Por otra parte, la activación de la ruta de cinasas reguladas por señales extracelulares (ERC) va a mediar la fosforilación de la hormona sensible a lipasa (HSL), que va a ser la mediadora de la lipólisis. Por su alta expresión en los adipocitos, se ha identificado una mutación en el codón 64 del gen que codifica este receptor (Trp64 por Arg64), que se ha asociado con un síndrome de obesidad troncular,  hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina y diabetes mellitus tipo 2.

Los b3AR tiene dos rasgos característicos: una menor afinidad por las catecolaminas comparado con los otros receptores b adrenérgicos, y una relativa resistencia a la desensibilización y a la regulación a la baja. Estas características han llevado a la hipótesis de que la principal función  fisiológica de los b3AR es mantener la señalización durante períodos de sostenida estimulación catecolaminérgica.  Otros sitios donde se puede localizar el receptor b3AR son: a) cerebro (hipocampo, hipotálamo, amígdala y corteza cerebral) teniendo efectos ansiolíticos y antidepresivos, b) intestino, participando en la regulación del flujo sanguíneo, c) vías urinarias con efecto sobre la relajación del musculo detrusor en la vejiga,  d) endotelio vascular, e) Miocardio, generando un efecto inotrópico negativo, y f) miometrio, donde regula la contractilidad. Los b3AR son de gran interés, ya que su reciente descubrimiento en varios tejidos, puede tener implicaciones significativas en el desarrollo de nuevos fármacos. En nuestro grupo de investigación trabajamos en la detección de componentes de moléculas para alcanzar al b3AR mediante el empleo de ensayos in silico que actualmente son una herramienta muy utilizada (a esto se le llama screening o cernimiento de moléculas), ya que permite el ahorro de procesos de síntesis, proporcionando el mejor candidato a resolver problemas de obesidad y otras patologías relacionadas con este receptor.

CONCLUSIONES.

La activación de los receptores b adrenérgicos es de gran interés tanto en la investigación básica como clínica, por la gran implicación terapéutica que representa. A pesar de que existe gran cantidad de información sobre los efectos de la activación del bAR en los diferentes tejidos del organismo, en la actualidad se sigue descubriendo nuevos conceptos y mediadores implicados en la fisiopatología de enfermedades cardiovasculares, respiratorias y metabólicas, donde se encuentra asociado estos receptores, por lo que se generan nuevas perspectivas en la comprensión de la importancia funcional de cada subtipo del receptor b adrenérgico humano. El estudio de las mutaciones del receptor b adrenérgico, es un tema muy interesante y desafiante para la investigación médica, ya que daría la posibilidad de generar nuevos avances tanto en el estudio de la progresión de estas enfermedades, como en los posibles hallazgos farmacológicos, que permitirían tener una mejor alternativa en su terapéutica y obtener fármacos selectivos, potentes y con menos efectos colaterales.